A Google DeepMind feltérképezte a humán genom 9 milliárd lehetséges DNS-betűcseréjét

Előre kiszámított genetikai hatások 1 petabájtos adatbázisban

Az AlphaGenome Atlas a Google DeepMind közlése szerint 9 milliárd egynukleotidos variáns, vagyis minden lehetséges egybetűs DNS-változás hatásait tartalmazza a humán genomban. A vállalat úgy írja le a rendszert, mint a genetikai mutációk molekuláris biológiára gyakorolt hatásainak eddigi legátfogóbb katalógusát.

A kiindulópont az AlphaGenome nevű mesterségesintelligencia-modell, amely azt jelzi előre, hogy genetikai variánsok miként befolyásolhatnak biológiai folyamatokat. A DeepMind szerint a modell egyedi variánsok elemzésében már széles körben használt kutatási eszköz, az Atlas célja pedig az, hogy a kutatók a teljes genomra kiterjedő áttekintést kapjanak.

A cég azzal indokolja a megközelítést, hogy a humán genomban körülbelül 9 milliárd lehetséges egybetűs mutáció van, ezek mindegyikének laboratóriumi tesztelése gyakorlatilag lehetetlen. Az AlphaGenome Atlas ezért előre kiszámított előrejelzéseket kínál, így a kutatók nem egyesével futtatják le a modellt minden variánsra.

Az adatbázis mérete 1 petabájt, a Google DeepMind szerint több mint 30-szor nagyobb az AlphaFold Database-nél. A vállalat párhuzamot von az AlphaFold Database 2022-es bővítésével is, amikor a 3D fehérjeszerkezeti információk köre körülbelül 190 ezer kísérleti struktúráról több mint 200 millió szerkezeti előrejelzésre nőtt.

Egyetlen pontszám segíti a variánsok rangsorolását

Az AlphaGenome Atlas részeként a Google DeepMind kiadta az AlphaGenome Variant Impact, röviden AVI pontszámot is. Ez az AlphaGenome és az AlphaMissense előrejelzéseit sűríti egyetlen számmá. Az AlphaMissense a fehérjéket módosító DNS-variánsok hatását becsli.

Az AVI célja, hogy a kutatók gyorsan rangsorolhassák a genetikai variánsokat, miközben a molekuláris hatásuk értelmezéséhez is kapnak támpontot. A DeepMind szerint a pontszám a kódoló régiókban és a nem kódoló régiókban is működik. A forrás szerint a genom 2 százaléka kódol fehérjéket, a fennmaradó 98 százalék pedig a génaktivitást irányítja, és a legtöbb tulajdonsághoz kapcsolt variánst tartalmazza.

Az Atlas minden variánshoz több ezer molekuláris hatáselőrejelzést ad, több fontos génszabályozási szempont mentén, több száz emberi és egér sejttípusban és szövetben. Az AVI pontszámokhoz úgynevezett jellemző-hozzájárulások is tartoznak, amelyek azt mutatják, milyen biológiai tényezők vezetik az adott értéket. A forrás példaként az RNS-hasítást, a génexpressziót, a kromatin-hozzáférhetőséget és a konzerváltságot említi.

A platform emellett több mint 2 500 visszatérő DNS-szekvenciából álló motívumgyűjteményt is tartalmaz, ezek a genom ismétlődő mintázatai. A Google DeepMind szerint az összekapcsolt erőforrások a gyors variánsrangsorolástól a variánsok működésének részletes vizsgálatáig többféle genetikai kutatási feladatot támogatnak.

Ritka betegségek és populációgenetikai vizsgálatok

A Google DeepMind közlése szerint külső akadémiai együttműködő partnerek már használták az AlphaGenome Atlas-t ritka betegségek vizsgálatában, valamint közös tulajdonságokhoz kapcsolódó ritka variánsok keresésében. A vállalat azt állítja, hogy az AVI pontszám több variáns-patogenitási és ritka betegségekkel kapcsolatos benchmarkon a kategória élvonalába tartozó teljesítményt mutatott.

A ritka betegségek esetében a forrás a GREGoR Consortium együttműködését említi. Laura Covill és Anne O’Donnell-Luria, a Broad Institute kutatói és kollégáik az AVI pontszámot olyan, korábbi kutatásokban figyelmen kívül maradt variánsok rangsorolására használták, amelyek ritka betegséget okozhattak. A csapat egy DNM1 nevű gént érintő variánst azonosított, amely a közlés szerint erősen kapcsolódik az epilepsziás enkefalopátiához.

Az AlphaGenome előrejelzései azt is jelezték, hogyan működött a variáns: hibás splice site-ot hozott létre, ami a keletkező fehérje rendellenes meghosszabbodásához vezetett. A forrás szerint kísérleti szűrések validálták az előrejelzést, és közeli, hasonló hatású variánsokat is találtak.

A másik példa Gareth Hawkes, a University of Exeter Medical Research Council ösztöndíjasa munkája. Hawkes az AlphaGenome Atlas-t több mint 54 000 UK Biobank-résztvevő teljesgenom-adataira alkalmazta. A ritka variánsokat a becsült molekuláris hatásuk szerint csoportosítva 22 százalékkal több nem kódoló genetikai asszociációt tárt fel, amelyek a forrás szerint máskülönben elvesztek volna a statisztikai zajban.

Ez a megközelítés konkrét szabályozó variánsok azonosítását is segítette, amelyek a szervezetben keringő fontos fehérjék mennyiségét befolyásolhatják. A forrás a PLA2G7 fehérjét, amelyet az öregedéssel hoz összefüggésbe, valamint az EGLN1-et, egy fontos sejtes oxigénérzékelőt nevezi meg. Hawkes az Atlas segítségével azt is vizsgálta, hogy a UK Biobank több százmillió nem kódoló variánsa hogyan kapcsolódhat a testtömegindexhez. Az Atlas által legnagyobb hatásúnak jósolt nem kódoló variánsok 1 százalékára fókuszálva 19 genetikai régiót azonosított.

Mit jelent ez a kutatóknak

Az AlphaGenome Atlas a Google DeepMind szerint mától elérhető intuitív webes portálon, az AlphaGenome API-n keresztül, valamint skillként a Google Antigravity-ben. A vállalat kiemeli, hogy a webes felületet olyan kutatók is használhatják, akiknek nincs programozási tapasztalatuk.

A bejelentés közvetlen jelentősége az akadémiai kutatásban lehet a legnagyobb. A platform nem helyettesíti a kísérleti ellenőrzést, hanem előszűrésre és értelmezésre ad nagy felbontású térképet: segíthet kiválasztani, mely genetikai változásokat érdemes részletesebben vizsgálni.

A forrásból kirajzolódó gyakorlati előny az, hogy a kutatók a hatalmas variánsmennyiséget rangsorolható, biológiai folyamatokhoz köthető jelzésekké alakíthatják. Ez különösen fontos lehet ott, ahol sok lehetséges genetikai eltérés közül kell megtalálni néhány valószínű jelöltet, például megoldatlan ritka betegségekben, vagy ahol a nem kódoló variánsok gyenge jeleit kell elkülöníteni a háttérzajtól populációgenetikai adatokban.