Az MIT új AI-keretrendszere eltávolodna a természetes fehérjeszekvenciáktól

Más mércét javasolnak a fehérjetervezésben

A fehérjék működését a szerkezetük határozza meg, a szerkezetet pedig az aminosavak sorrendje, vagyis a szekvencia. A MIT News cikke szerint a számítógépes fehérjetervezés sok módszere két lépésben dolgozik: először a kívánt szerkezetet határozzák meg, majd egy gépi tanulási keretrendszer olyan szekvenciákat állít elő, amelyek elvileg felvehetik ezt a szerkezetet.

A kutatók szerint a nehézség az, hogy a mesterséges intelligenciát rá kell vezetni: több jó válasz is létezhet. A természetben sok különböző aminosavsorrend hajtódhat ugyanabba a szerkezetbe, ugyanakkor egyetlen szekvencia is többféle szerkezetet vehet fel a fehérje rugalmasságától vagy egy működési kiváltó októl függően.

Amy E. Keating, az MIT Department of Biology vezetője, a Jay A. Stein (1968) Professor of Biology, a biológiai mérnöki tudomány professzora és a PNAS-ben nemrég megjelent tanulmány szenior szerzője így fogalmazott az MIT Newsnak: „A terület éveken át azzal mérte a sikert, hogy egy modell képes-e reprodukálni azt a fehérjeszekvenciát, amelyet az evolúció történetesen kiválasztott, a munkánk megmutatja, hogy ez nem a legjobb mérőszám a fehérjetervezéshez.”

Mit csinál másképp a PottsMPNN?

A PottsMPNN-t az MIT Department of Biology fejlesztette. A keretrendszer a fehérjeszerkezetet és stabilitást meghatározó fizikai elveket építi be a modellbe. Az MIT szerint ez javítja a szekvenciagenerálást, valamint annak előrejelzését, hogy a mutációk miként befolyásolják egy fehérje stabilitását.

A cikk ezt úgy írja le, hogy a modell jobban érti a szekvencia és az energia közötti tájképet, vagyis azt a kapcsolatot, amely az egyes aminosavak azonossága és a fehérje stabilitása között áll fenn. A kutatók szerint a PottsMPNN egy fehérjetervezési folyamatba illesztve olyan szerkezetileg megvalósítható fehérjék tervezését teheti lehetővé, amelyek szekvenciája nem emlékeztet egyetlen természetes fehérjéére sem.

Foster Birnbaum doktorandusz, a tanulmány vezető szerzője az MIT Newsnak azt mondta: „Ha egy teljesen új, tervezett szerkezetben gondolkodunk, nem lenne natív szekvencia, amelyhez hasonlíthatnánk.” Hozzátette: „Ami valójában érdekel minket, az az, hogy a generált szekvenciák mekkora valószínűséggel hajtódnak a kívánt szerkezetekbe, mennyire érti a modell a szekvencia és energia közötti tájképet, és mennyire jól tudja előre jelezni a mutációk hatását a fehérje stabilitására.”

Zaj, páronkénti kölcsönhatások és evolúciós rokonság

Birnbaum érdeklődése részben abból indult ki, hogy a kutatók miként használhatják stratégiailag a „zajt”, vagyis a fehérjeszerkezet tréning közbeni variálását. A forrás szerint a zaj csökkenti a modell hajlamát arra, hogy túlzottan utánozza a természetes szekvenciákat, és növeli azoknak a szerkezeteknek a sokféleségét, amelyekhez szekvenciákat tud generálni.

A PottsMPNN emellett páronkénti eloszlást használ az aminosavak közötti kölcsönhatások megragadására. Az MIT News szerint kulcsfontosságú, hogy a modell számolni tud a fehérje két pozícióján lehetséges mind a 20 szekvenciaopció fizikai kölcsönhatásaival. Ez az egyik oka annak, hogy pontosabban modellezi a szekvencia és energia közötti tájképet más módszereknél.

A kutatók evolúciósan rokon szekvenciák halmazait is bevonták a PottsMPNN tréningjébe, hogy megtanítsák a modellnek, miként vehetnek fel különböző szekvenciák azonos hajtogatott szerkezetet. Birnbaum szerint ez bizonyos értelemben továbbra is támaszkodás a természetes szekvenciákra. A forrás alapján a PottsMPNN mégis azt mutatta meg, hogy ahogy a modell egyre kevésbé függ a natív szekvenciáktól, javul a szerkezeti kompatibilitás és az energia-előrejelzés, új fehérjék esetében is.

Miért számít ez a kutatóknak és a piacnak?

A MIT News szerint a gépi tanulás az alapvető biológiai kutatás tempójára és szélességére is hatással volt, és csak nemrég vált lehetővé, hogy számítógépes modelllel megbízhatóan lehessen fehérjeszerkezetet vagy szekvenciát generálni. Birnbaum arról is beszélt, hogy a ma talán legszélesebb körben használt modellt 2022-ben adták ki, és a kutatók azt próbálták megérteni, miért maradt ennyire hasznos.

A PottsMPNN jelentősége a forrás alapján abban áll, hogy a fehérjetervezés mércéjét a természetes szekvencia visszaadásáról a kívánt szerkezetbe való hajtódás, a stabilitás és a mutációs hatások jobb becslése felé tolja. Ez különösen akkor lehet fontos, amikor teljesen új szerkezeteket terveznek, ahol nincs természetes szekvencia összehasonlítási alapként.

Birnbaum szerint a modell tovább javítható és konkrét feladatra finomhangolható, ami korábban jobb előrejelzésekhez vezetett, például egy adott mutáció kimenetelének vagy következményének becslésében. Keating az MIT Newsnak így foglalta össze a céljukat: „Módszereink a területet a hasznos, a természetben nem létező új fehérjék sokféle alkalmazásra történő tervezése felé mozdítják, miközben erősebb alapot adnak a jövőbeli előrelépésekhez.”